På dagen för sin planerade avrättning genomgår en dömd seriemördare en psykiatrisk undersökning där han hävdar att han är en demon och att psykiatern kommer att begå tre egna mord innan deras tid är över.

En döende far, en ung hustru som valt fel väg i livet, en passionerad sjukvårdare, en manlig värd för en gameshow, ett underbarn som längtar efter sin fars kärlek, en missbrukande dotter och en berömd charmör är alla en del i handlingens mosaik under en helt vanlig dag i San Fernando Valley. Magnolia är en väv som visar livet i America i en serie händelser som är både självständiga och en del av samma historia. Det är ett porträtt av en ensam stad där kärleken ibland hamnar i skymundan och av en själslig resa genom människans innersta. En berättelse om människans försök att hamna rätt i tillvaron.

En sorglös kongressledamot, en stenrik societetskvinna och en tuff CIA-agent konspirerar och planerar den största hemliga CIA-operationen genom tiderna. Vem kunde tro att den festälskande kongressledamoten Charlie Wilson under ytan dolde ett brinnande engagemang för utsatta och de i underläge? När Sovjetunionen invaderar Afghanistan 1980 är det fattiga landet i ett verkligt underläge. Charlies stormrika väninna och älskarinna Joanne Herring är en hängiven antikommunist som anser att USAs reaktion på de ryska truppernas invasion av Afghanistan är upprörande lam. Tillsammans med Charlie bestämmer hon sig för att stödja de afghanska rebellerna och förse dem med pengar och vapen. Till sin hjälp får de CIA-agenten Gust Avrakotos. Tillsammans reser trion världen runt för att tigga pengar för sitt uppdrag. De söker stöd bland palestinier, israeler, egyptier och privata intressenter från uppsatta advokater till magdansöser.

Flera år efter att Winter fått sin nya, konstgjorda stjärtfena förlorar hon sin surrogatmamma och blir lämnad ensam. Hon blir oförmögen att samarbeta med sin bästa människovän, Sawyer, och riskerar nu även att förlora sitt hem i akvariet. Just när det verkar som om Dr. Clay Haskett och hans engagerade team kommer att förlora sin älskade Winter leder en rad oväntade händelser till att Hope kommer in i deras liv.

Mickey Gordon har lovat sin far att flyga från USA till Frankrike med hans kropp för att begrava den tillsammans med faderns regemente från andra världskriget. Flygbolaget slarvar dock bort kistan och efter en lång räcka av fransk högdragenhet hamnar han hos Ellen Andrews som hittar kroppen. När begravningen äger rum dyker även Ellen upp och de får en idyllisk vecka i Paris.

Det är sommar och Dave och hans tre vänner Cyril, Moocher och Mike har gått ut high school. Dave lever för landsvägscykel, italiensk sådan. Till sina vänners och föräldrars förtret börjar han använda italienska ord, äta italiensk mat och lyssna på italiensk musik.