Bröderna Seth och Richard Gecko står på listan för Amerikas mest eftersökta brottslingar efter en rad väpnade bankrån. De är på väg till Mexiko där de har blivit lovade fristad av en kontakt, Carlos. Ett besök i en spritbutik slutar med att de dödar ägaren. Senare tar de en kvinnlig gisslan och tar in på ett motell. Medan Seth är ute för att proviantera våldtar och dödar Richard kvinnan. Seth blir rasande.På motellet finns också prästen Jacob Fuller med sina två barn, Kate och Scott. Bröderna tar trion som gisslan. Alla fem lyckas ta sig över gränsen till Mexiko i Jacobs husbil och hamnar nu intet ont anande på den avtalade mötesplatsen The Titty Twister Bar, ett ställe för chaufförer. Senare på kvällen uppträder en vacker kvinna som plötsligt förvandlas till en vampyr och dödar Richard. Det visar att flera av bargästerna är vampyrer och en långdragen blodig kamp äger rum. Seth och Kate blir de enda överlevande och möter Carlos.

En före detta mexikansk federal polis är fast besluten att hämnas på en brutal knarkkung, en hänsynslös medlem av ett medborgargarde och en maktgalen senator. Han får hjälp av en skärpt immigrationsagent, revolutionära She samt sin bror, som är präst, och finner även tröst hos en drogmissbrukare på vägen. Viva Machete!

Den namnlöse, endast känd som "El Mariachi", försöker få hämnd på sin flickväns mördare. Men det är lättare sagt än gjort för "El Bucho" är inflytelserik och enbart genom att nämna hans namn har han redan skapat sig en hel armé fiender.

Knarkkungen Barrillo låtsas störta den mexikanska regeringen. Den korrupta CIA-agenten Sands begär samtidigt vedergällning från sin värsta fiende för att kunna genomföra knarkkungens uppror mot staten. Till sin hjälp tar Sands Mariachi. Samtidigt smider knarkkungen planer på att låta mörda presidenten.

Jane, en arbetslös nattklubbssångerska, och Robin, en HIV-positiv fastighetsmäklare, ska åka bil till Los Angeles. De stannar i Pittsburgh och plockar upp Holly, gravid och misshandlad av sin pojkvän. Tillsammans beger sig de tre kvinnorna ut på resa västerut - som också är en färd mot vänskap och självinsikt.

Rudy är en amerikan som härstammar fån Mexico. Han blir av misstag deporterad till Mexico som en olaglig invandrare. Rudy har inget sätt att bevisa att han är en amerikansk medborgare, utan han blir tvungen att försöka smita tillbaka över gränsen.