Fyra egocentriska vänner som driver en irländsk kvarterspub i Philadelphia försöker navigera vuxenvärlden med jobb och förhållanden. Tyvärr har deras skeva världsbilder och tveksamma omdömen en tendens att ställa till det för dem och skapa obekväma situationer som oftast bara blir värre innan de blir bättre.

Polisen Nick Burkhardt får veta att han är en Grimm – en varelse som skyddar den mänskliga världen mot sagomonster.

En grupp kriminaltekniker i Florida använder sig av vetenskapliga metoder och gammaldags polisarbete för att utreda brott. Horatio Caine, en före detta morddetektiv, leder gruppen utredare som bekämpar brotten i den tropiska omgivningen och kulturella mötesplatsen Miami.