Flera år efter den förra Yu-Gi-Oh!-serien, äger GX rum på en Duellakademi där pennor och böcker är ersatta av dueller och kort. Det är här framtidens duellanter och mästare tränas i det berömda kortspelet. Studenterna är indelade i 3 avdelningar, beroende på deras rang och duellskicklighet. De bästa är i den blå avdelningen, de medelmåttiga i den gula och nybörjarna är placerade i den röda. Unge Jaden Yuki drömmer om att bli en duellmästare när han kommer till skolan, men det är en tuff väg att gå!

När valpen Weed förlorar sin mamma tas hand omhand av hunden GB som lovat hans mamma att föra honom till hans pappa den legendariske Gin (Silver Fang) ledaren för vildhundarna i Ohubergen…