I denna serie söker en speciell grupp inom polisen efter försvunna personer i New York City. Genom att använda avancerade profileringstekniker som bevis kan man avgöra om de saknade personerna förts bort, mördats, begått självmord eller helt enkelt håller sig undan av egen fri vilja. Gruppchefen, Jack Malone, gör sitt yttersta tillsammans med sitt team för att lösa ouppklarade fall.

Liz Parker, Maria DeLuca, och Alex Whitman är high school elever och bästa vänner som bor i den lilla staden Roswell, där den kända Roswellincidenten inträffade. Liz föräldrar äger ett café i staden och en dag när Liz jobbar sker en pengauppgörelse mellan två kunder och Liz blir skjuten i magen, vilket sätter sen för hela och resten av serien. Liz klasskamrat och labbpartner Max Evans springer fram till henne och läker skadan genom att lägga sin hand på hennes mage, vilket räddar hennes liv. Kvar på magen kämnas ett silver handtryck. Detta avtryck och handling leder till en misstänksamhet som kommer att följa seriens protagonister i alla säsonger. Max försöker att dölja vad han har gjort genom att krossa en ketchupflaska som han häller över Liz innan han flyr från cafét med kompisen Michael.