I denna spin-off till Buffy the Vampire Slayer får vi följa Angel, en vampyr som fått tillbaka sin själ. Tillsammans med medhjälparna Allen och Cordelia, försöker han sona brotten från sitt tidigare liv genom att hjälpa människor som har problem orsakade av övernaturliga krafter.

På heder och samvete är i huvudsak en dramaserie med omväxlande inslag av rättegångsdrama, action-scener och såpopera. Huvudpersonen i serien är Harmon Rabb, Jr., som innan seriens början var en hangarfartygsbaserad stridspilot i flottan som efter olycka togs ur flygtjänst på grund av nattblindhet. Rabb vidareutbildade sig till jurist, och i seriens pilotavsnitt återfick han sina vingar efter en hjältemodig insats. Trots att serien utspelar sig i en fiktiv värld utan allt för många fantastiska element - med viss verklighetsförankring - så tog sig skaparna en hög grad av artistisk frihet, inte minst vad gäller auditörernas arbetsuppgifter.

Liz Parker, Maria DeLuca, och Alex Whitman är high school elever och bästa vänner som bor i den lilla staden Roswell, där den kända Roswellincidenten inträffade. Liz föräldrar äger ett café i staden och en dag när Liz jobbar sker en pengauppgörelse mellan två kunder och Liz blir skjuten i magen, vilket sätter sen för hela och resten av serien. Liz klasskamrat och labbpartner Max Evans springer fram till henne och läker skadan genom att lägga sin hand på hennes mage, vilket räddar hennes liv. Kvar på magen kämnas ett silver handtryck. Detta avtryck och handling leder till en misstänksamhet som kommer att följa seriens protagonister i alla säsonger. Max försöker att dölja vad han har gjort genom att krossa en ketchupflaska som han häller över Liz innan han flyr från cafét med kompisen Michael.