Serien utspelar sig i sjukhusmiljö och kretsar kring Dr. Mark Sloan (spelad av Dick Van Dyke) som jobbar vid det fiktiva sjukhuset Community General Hospital i Los Angeles. Dr. Sloan är konsult åt den lokala polisen när det gäller att lösa brott, särskilt mord som ägt rum i hans närhet. Dr. Sloan involverad ofta sin son Steve Sloan (Barry Van Dyke) som är polis samt andra doktorer på sjukhuset som Amanda Bentley (Victoria Rowell) och Jesse Travis (Charlie Schlatter).

Lois & Clark är en mer påkostad version av den populära TV-serien som sänts 40 år tidigare. Denna versionen fokuserar på Clark Kents första år i Metropolis, då han skapar sitt alter ego Stålmannen efter att ha fått jobb på tidningen Daily Planet, där han också möter kollegan Lois Lane.