År 2199 står jorden under angrepp av mystiska utomjordingar, endast kända som "Gamilons." Mänsklighetens sista hopp står till det sista och största av alla rymdskepp - Yamato. Yamato och hennes besättning skickas till den främmande planeten Iscandar för att där söka efter en mystisk bot mot den strålning som långsamt kväver allt liv på jorden. Baserat på en manga av Leiji Matsumoto.