Eric Beaumonts team kallas in för att rädda liv när allt annat har misslyckats. Han använder sina djupa insikter i det mänskliga psyket för att lösa de svåraste fallen av kidnappning och gisslantagning och trots de höga insatserna vägrar han ta till våld. Hans manipulativa förmåga gör honom till den bäste inom sitt yrke, men trots framgångarna ställer detta honom ibland på kollisionskurs med den nära omgivningen.

Den upproriska försvarsadvokaten och f.d. presidentdottern Hayes Morrisson får genom utpressning uppdraget att leda enheten CIU. Deras uppgift är att utreda fall där det finns misstanke om en felaktig dom. Hayes inser ganska snart att rättssystemet sällan varken är svart eller vitt.

I Defiance förflyttar vi oss framåt till år 2046. Jorden är fullkomligt oigenkännlig. I kölvattnet av det krig som drabbade hela universum har utomjordiska väsen ändrat allas sätt att leva.

Ambitiösa unga poliser försöker visa vad de går för, i ett yrke med höga risker där minsta misstag kan få dödliga konsekvenser. I centrum av den sammansvetsade gruppen är perfektionisten Andy McNally, vars far var kriminalare innan han brände ut sig på jobbet. Serien följer Andy och hennes fyra kollegor Dov, Gail, Traci och Chris, genom de prövningar, triumfer och vedermödor som polisarbetet innebär, liksom konsekvenserna i deras privatliv.

Beteendevetaren Will Graham har en unik förmåga att sätta sig in i brottsoffers och gärningsmäns tankesätt. Han kontaktar dr Hannibal Lecter, landets mest framstående psykiatriker, som har en kuslig förmåga att ringa in de mest bestialiska förövarna. Vad Graham inte vet är att Lecter också är en av landets värsta seriemördare, tillika kannibal.