Agenten Angus "Mac" MacGyver leder en hemlig organisation som lyder under USA:s regering. Där använder han sig av sin ofattbara kunskap om vetenskapliga discipliner och sin till synes outtömliga problemlösningsförmåga för att rädda liv.

Raymond "Red" Reddington, en efterlyst brottsling, överlämnar sig frivilligt till FBI i deras högkvarter. Han hävdar att han och underrättelsetjänsten har ett gemensamt intresse: att få fast livsfarliga förbrytare. Reddington har nu ett explosivt förslag - han vill samarbeta med FBI, men insisterar på att endast tala med Elizabeth Keen en ny och oerfaren profilerare.

Detta kalla kriget-drama utspelar sig under Reagans tid som president och följer två gifta sovjetiska agenter som arbetar under täckmantel i en förort till Washington.