I denna serie söker en speciell grupp inom polisen efter försvunna personer i New York City. Genom att använda avancerade profileringstekniker som bevis kan man avgöra om de saknade personerna förts bort, mördats, begått självmord eller helt enkelt håller sig undan av egen fri vilja. Gruppchefen, Jack Malone, gör sitt yttersta tillsammans med sitt team för att lösa ouppklarade fall.

Bobby hjälper en vän vars dotter kan ha kvävt sitt nyfödda barn av misstag. Lindsay försvarar en man som överlevt en båtolycka genom att stjäla en flytväst från en drunknande medpassagerare. Bobby Donnell är chef för en firma som specialiserat sig på att försvara klienter som inte har råd med dyr rättshjälp. Ibland händer det att klienterna begått fruktansvärda brott vilket gör att etiska frågor ofta ställs på sin spets.

Paul Turner, soldat och vetenskapsman, utsattes för kemiska stridsmedel under Gulfkriget. I sex år hölls Paul isolerad och kämpade för sitt liv. Plötsligt dök en japansk kvinna upp och räddade honom med en mirakelkur. Men kuren hjälper bara tillfälligt och Turner vet aldrig när sjukdomen kommer att slå till eller när den japanska kvinnan kommer att dyka upp med medicin. Han får en förfrågan att börja på arméns medicinska forskningsinstitut. Turner är tveksam eftersom han har lite till övers för armén. Men när den japanska kvinnan hotar att sluta förse honom med medicinen om han inte tackar ja har han inget val. Nu startar jakten efter personer som missbrukar de nya medicinska teknikerna. Turner måste förhindra att ett kärnbränsleförråd förstörs vilket skulle medföra att en stor del av Stillahavsområdet blir förorenat.