I Barneys många liv får vi ta del av Barneys bästa och värsta ögonblick, hans liv som vuxen kvinnojägare i Montreal och hans uppväxt i sjuttiotalets Italien. Filmen följer sin hjälte i hans jakt på trygghet i allehanda äktenskap och framgång i sitt yrke. Han gifter sig tre gånger: Hans första fru, Clara (Rachelle Lefevre) är en instabil hippie, hans andra, Mrs P (Minnie Driver) är en charmig överklasstjej och hans tredje är Miriam (Rosamund Pike), hans livs kärlek. Barneys far (Dustin Hoffman) ger honom en revolver som bröllopspresent, något som oundvikligen får ödesdigra konsekvenser.