Den handlingskraftige arkeologen ger sig tillsammans med sin självständiga och något svårhanterliga ex-flickvän Marion Ravenwood iväg för att finna den sägenomspunna heliga arken före nazisterna. Den halsbrytande kapplöpningen går genom Sydamerikas djungler, Kairos myllrande gator och en topphemlig ubåtsbas, och Indy tvingas utstå gift, fällor, ormar och förrädare för att nå målet. Arkens krafter släpps slutligen lösa, och Indy kämpar för att ligga steget före nazisterna.