Seinfeld handlar om ett gäng Manhattan-bor som är ytliga, självupptagna, cyniska och ofta snöar in på de mest bisarra småsaker. Serien är känd som ”A Show About Nothing", "serien om ingenting”, då historierna ofta handlar om vardagslivet och problem som rör högst vardagliga saker. Händelserna i serien bygger ofta på sådant som manusförfattarna själva varit med om. Huvudfiguren i serien är Jerry Seinfeld, en figur som delvis bygger på den verklige Jerry Seinfeld. Under de första sju säsongerna inleds och avslutas varje avsnitt i allmänhet av en kort sekvens där Jerry framför ståuppkomik.

Den mystiske miljonären Charlie Townsend driver en detektivbyrå där de tre f.d. kvinnliga poliserna Sabrina, Jill och Kelly arbetar åt honom. Genom en högtalartelefon och sin assistant John Bosley, skickar Charlie ut sin begåvade och vackra ängeltrio på de mest avancerade detektivuppdrag, ofta förklädda till oigenkännlighet. Den mystiske miljonären Charlie Townsend driver en detektivbyrå där de tre f.d. kvinnliga poliserna Sabrina, Jill och Kelly arbetar åt honom. Genom en högtalartelefon och sin assistant John Bosley, skickar Charlie ut sin begåvade och vackra ängeltrio på de mest avancerade detektivuppdrag, ofta förklädda till oigenkännlighet.