Efter att hans gravida fru dog i en jordbävning på Haiti för 12 år sedan har Victor Fielding själv uppfostrat sin dotter, Angela. Men när Angela och hennes vän Katherine försvinner i skogen och tre dagar senare återvänder utan att minnas vad som har hänt dem, tvingar en kedja av händelser Victor att konfrontera den yttersta ondskan och, i sin skräck och desperation, leta upp den enda levande person som har sett något liknande: Chris MacNeil.

Filmen berättar den sanna historien om Clifford Irving, mannen som skrev och sålde en falsk biografi om Howard Hughes till ett stort bokförlag i början av 1970-talet.

Vetenskapsmannen Robert Neville är av någon anledning immun mot ett ohejdbart och obotligt virus. Han är den enda överlevande människan i New York och kanske den ende i hela världen. Men det visar sig att han inte är ensam. Offren som viruset skördat lurar i det fördolda och bevakar Nevilles framfart in i minsta detalj - i väntan på att han ska begå ett ödesdigert misstag. Neville är mänsklighetens kanske sista hopp och han har en enda sak i sinnet - att hitta ett motgift med hjälp av sitt eget immuna blod. Men han står ensam mot många fiender... Och tiden håller på att rinna ut.

FN-tolken Silvia Broome arbetar i FN-huset i New York. Av misstag får hon höra planerna på att mörda en afrikansk statschef. Om hon för denna information vidare riskerar hon att bli nästa måltavla. Motvilligt inser Broome att det enda rätta är att omintetgöra mördarnas planer och hon tar kontakt med FBI-agent Tobin Keller, men något får honom att tvivla på sanningshalten i hennes berättelse.