För tio år sedan tystnade skriken och mördaren, som dolde sitt ansikte bakom den numera legendariska Scream-masken, försvann. Sidney Prescott har lyckats återvända till ett relativt normalt liv, mycket tack vare sitt skrivande. Men nu är det dags igen - mördaren har återvänt och skriken får en ny dimension.

Kyle och Sarah är ett lyckligt gift par som bor med sin dotter i en lyxig villa. Men en dag när de kommer hem krossas idyllen och deras hem invaderas av fyra män som tar dem som gisslan. De verkar vara ute efter pengar men snart visar det sig att ingenting är som det först verkar och alla involverade i gisslandramat har något att dölja.

Odd Thomas är en ung man som kan kommunicera med de döda i den lilla Kaliforniska ökenhålan där han bor. En dag möter han en mystisk man och genom sin förmåga inser Odd Thomas att mannen är en länk till en övernaturlig ondska som snart kommer att invadera staden.