Xander Cage tros länge ha varit död när han återvänder för en ny tuff uppgift och blir insnärjd i en dödlig konspiration.

Mike Lowrey (Will Smith) och Marcus Burnett (Martin Lawrence) börjar bli till åren. Medan Marcus funderar på att gå i pension, är Mike mer sugen på action än någonsin. De får det hett om öronen när en hämndlysten kartelledares änka (Kate del Castillo) och hennes son (Jacob Scipio) ställer in siktet på Mike.

En av de mest älskvärda rivaliteterna genom tiderna får nytt liv när Jerry checkar in på New Yorks finaste hotell under planeringen av "århundradets bröllop". Detta tvingar en desperat nöjesarrangör att anställa Tom för att bli av med Jerry. Katt-och-råtta-leken som följer hotar att förstöra både bröllopet och hela hotellet. Men snart uppstår ett ännu större problem: en diaboliskt ambitiös person i personalen börjar kämpa mot Tom, Jerry och nöjesarrangören.