Seinfeld handlar om ett gäng Manhattan-bor som är ytliga, självupptagna, cyniska och ofta snöar in på de mest bisarra småsaker. Serien är känd som ”A Show About Nothing", "serien om ingenting”, då historierna ofta handlar om vardagslivet och problem som rör högst vardagliga saker. Händelserna i serien bygger ofta på sådant som manusförfattarna själva varit med om. Huvudfiguren i serien är Jerry Seinfeld, en figur som delvis bygger på den verklige Jerry Seinfeld. Under de första sju säsongerna inleds och avslutas varje avsnitt i allmänhet av en kort sekvens där Jerry framför ståuppkomik.

I lägenhetskomplexet Melrose Place bor ett gäng unga vuxna med olika bakgrunder. Deras liv och relationer sammanflätas när de möts i vardagen. När ett mord inträffar i hyreshuset ställs allt på sin spets och det visar sig att alla hyresgäster har något att dölja.