Modellen Derek Zoolanders ego får sig en rejäl törn när han misslyckas med att erövra titeln Årets Manliga modell - en utmärkelse han vunnit tre år i rad. Långsamt förstår Derek att hans stjärna håller på att dala. Han bestämmer sig för att söka meningen med livet och ger sig ut på spaning efter sina rötter. Utrustad i ormskinn från topp till tå återvänder han till sin barndoms hemstad, ett gruvdistrikt i södra New Jersey, bara för att inse att hans råbarkade far inte längre vill veta av honom. Snopen och omtumlad reser Derek tillbaka till Manhattan, men där är nu modellen och konkurrenten Hansel det hetaste och Derek ser ingen annan råd än att iscensätta en duell mellan sig själv och Hansel på catwalken, en idé som för honom direkt i händerna på modevärldens eget brottssyndikat. Inom organisationen hjärntvättas Derek och skickas ut på ett uppdrag som går ut på att han ska eliminera Malaysias president.

När sommaren närmar sig, samlas barn från hela världen för att delta vid ett skralt teaterläger i delstaten New York som är en fristad för blivande artister. Efter att dess okuvliga grundare Joan hamnar i koma, får hennes aningslösa "kryptobror"-son Troy i uppdrag att hålla det tespiska paradiset igång. Med lägret på gränsen till ekonomisk ruin, måste Troy slå sig samman med Amos, Rebecca-Diane och deras grupp excentriska lärare för att komma på en lösning innan ridån går upp på premiärkvällen.

Möt Alex Hitchens (Will Smith) - New Yorks bästa "dejtdoktor". Kärlek är vad han kan bäst, och han garanterar att drömtjejen blir din efter bara tre dejter. Albert Brennaman, (Kevin James) en man med otur i kärlek, anlitar dejtdoktorn Hitch och lyckas erövra sina drömmars kvinna, det vackra societetslejonet Allegra Cole (supermodellen Amber Valletta). Albert och Allegra verkar ha funnit varandra men när tidningskrönikören Sara Melas (Eva Mendes) misstänker att något inte står rätt till upptäcker hon hemligheten bakom Brennamans framgångar. Dejtdoktorns existens är avslöjad. Efter utförlig research gör hon sen den chockerande upptäckten att dejtdoktorn är Alex Hitchens, den charmerande unge man hon själv dejtar. Efter att ha avslöjats och löpt gatlopp i medierna måste Alex nu försöka rädda Albert och Allegras förhållande. Men kan han rädda sitt eget?

När världens vackraste människor systematiskt avrättas kallas de före detta supermodellerna Derek Zoolander och Hansel McDonald in av Interpol för att sätta stopp för brottsligheten.

Melanie Carmichael är på väg mot det perfekta livet. Sen hon lämnade småstadstillvaron i Alabama efter highschool, har hon gjort kometkarriär och blivit en av New Yorks hetaste modedesigners. När sen stadens mest eftertraktade ungkarl, son till New Yorks borgmästare, friar till henne säger hon givetvis ja. Det är bara en liten hake - hon råkar fortfarande vara gift med sin ungdomsförälskelse Jake, som hon lämnade för sju år sedan. Melanie återvänder till Alabama för att ordna upp skilsmässan med Jake - innan hennes make och mäktiga svärmor får reda på sanningen. Men det som ska bli ett enkelt avsked och en snabb skilsmässa visar sig vara mer komplicerat än så. Allt eftersom Melanie återförenas med sin familj och sina ungdomsvänner, blir hon allt mer osäker på hur hon ska leva sitt liv.