Filmen utspelar sig under andra världskriget och bygger på verkliga händelser om djurvårdarna Jan och Antonina Zabinski, som räddade hundratals liv under nazi-invasionen i Polen genom att smuggla judar i tomma burar.

I bergen i North Carolina har George Pemberton byggt upp ett framgångsrikt företag i timmerbranschen. När hans fru Serena anländer från Boston visar hon sig vara mer lämpad för det hårda livet i bergen än någon annan. Deras kärlek sätts på prov då det visar sig att George har ett barn med en annan kvinna samtidigt som Serena får beskedet att hon inte kan få barn. Med de mäktiga skogarna som en dramatisk bakgrund blir SERENA både en episk, romantisk och spännande berättelse om stora drömmar, makt, lust, girighet och svartsjuka.