Ichabod Crane vaknar upp från döden 250 år in i framtiden, där han måste lösa ett mysterium som går tillbaka till den amerikanska unionens grundare. På grund av en blodförbannelse på en slagfält under revolutionen återupplivas den ökända huvudlösa ryttaren tillsammans med Crane, och den mordiska ryttaren ger sig ut på en blodtörstig räd i dagens Sleepy Hollow. Ichabod inser att han måste agera snabbt eftersom den huvudlösa ryttaren bara är den första av apokalypsens fyra ryttare. Kriminalaren Abbie Mills har erfarenhet av övernaturliga upplevelser och börjar samarbeta med Crane för att försöka stoppa en allt brutalare cirkel av ondska.

Vid universitetssjukhuset Princeton Plainsboro i New Jersey hanterar geniet doktor Gregory House diverse hälsomysterium i riktigt Sherlock Holmes-stil, samtidigt som han spelar spel med sina kollegor som bl.a. inkluderar hans bästa vän onkologen James Wilson. House, som är en kärv specialist inom infektionssjukdomar, löser problemen med hjälp av sitt team av unga diagnostiker, och trots sin brutala ärlighet och antisociala tendenser gör hans felfria instinkter och okonventionella tänkande att House får stor respekt från sina medarbetare.