Det har gått en tid sedan de hemska morden i Woodsboro. Sidney försöker lägga det bakom sig och läser nu drama på Windsor College. Gale Weathers bok ,"The Woodsboro Murders", är baserad på händelserna ur Scream och släpps som biofilm, "Stab". På premiären händer något som får Sidney att rysa: Någon försöker göra en uppföljare i riktiga livet...

Tjugofem år efter att den lugna staden Woodsboro chockades av en rad brutala mord dyker en ny mördare upp iförd Ghostface-masken. Hemligheter från stadens dödliga förflutna återupplivas när mördaren siktar in sig på en grupp ungdomar.