Mitt i en idyllisk villaförort med välskötta trädgårdar och vita staket står ett hus som skiljer sig från mängden – en svart villa med en livlös gräsmatta. Här har Gru sitt hemliga gömställe, där han tillsammans med sina små gula Minioner planerar att TA ÖVER VÄRLDEN! Beväpnad med en arsenal av krympstrålar, fryspistoler och stridsklara farkoster för både land och luftrum är Gru van vid att besegra allt som kommer i hans väg. Men när tre små föräldralösa flickor dyker upp, och är fast beslutna att göra honom till deras pappa, är plötsligt hans rykte som SUPERSKURK i stor fara!

Efter att Gru fått sparken från Anti-Skurk-Ligan efter misslyckandet att tillfångata Balthazar Bratt, den nya skurken som hotar mänskligheten, hamnar han i en svår identitetskris. Men när en mystisk främling informerar Gru om att han har en tvillingbror som desperat vill följa i sin tvillings fotspår, återupptäcker en före detta superskurk hur härligt det känns att vara ond.

Jimmy är en av få som föds med ett trasigt immunförsvar. För att han över huvud taget ska överleva så måste han bo i en stor virusfri zon i form av en stor bubbla i hans rum. Hans överbeskyddande mor låter honom endast läsa kristen tidningspropaganda. Ja Jimmy har ingen större erfarenhet av världen. En dag ser han en tjej som heter Chloe från sitt fönster, hon upptäcker honom också, och de blir goda vänner för livet. Chloe hittar en pojkvän till slut, vilket tar väldigt hårt på Jimmy eftersom att han är väldigt förälskad (i smyg) i henne. När dessutom de båda bestämmer sig för att gifta sig och ha bröllopet i Niagara Fallen så bestämmer sig Jimmy för att bygga en portabel virusfri zon. Så han kan ta en roadtrip dit för att stoppa bröllopet och få kvinnan i hans liv.