Serien utspelar sig i sjukhusmiljö och kretsar kring dr Mark Sloan som jobbar vid det fiktiva sjukhuset Community General Hospital i Los Angeles. Dr Sloan är konsult åt den lokala polisen när det gäller att lösa brott, särskilt mord som ägt rum i hans närhet. Dr Sloan involverar ofta sin son Steve Sloan, som är polis, samt andra doktorer på sjukhuset som Amanda Bentley och Jesse Travis.

Seinfeld handlar om ett gäng Manhattan-bor som är ytliga, självupptagna, cyniska och ofta snöar in på de mest bisarra småsaker. Serien är känd som ”A Show About Nothing", "serien om ingenting”, då historierna ofta handlar om vardagslivet och problem som rör högst vardagliga saker. Händelserna i serien bygger ofta på sådant som manusförfattarna själva varit med om. Huvudfiguren i serien är Jerry Seinfeld, en figur som delvis bygger på den verklige Jerry Seinfeld. Under de första sju säsongerna inleds och avslutas varje avsnitt i allmänhet av en kort sekvens där Jerry framför ståuppkomik.

Dr, Fraiser Crane är en framgångsrik teraput från Boston som flyttar till Seattle för att få en nystart på livet. Han har en radioshow som han använder för att förmedla sin visdom till andra, men han kämpar även med sina egna problem tillsammans med sin pretentiösa bror, sin godhjärtade fader, medarbetare och vänner.

Serien handlar om de vältrimmade badvakterna på Malibus stränder. Deras arbetsuppgifter varierar ständigt - de räddar människor från att drunkna, de letar efter försvunna personer, de tar hand om barn som tappat bort sina föräldrar och de löser många allvarliga brott.