Serien utspelar sig i sjukhusmiljö och kretsar kring dr Mark Sloan som jobbar vid det fiktiva sjukhuset Community General Hospital i Los Angeles. Dr Sloan är konsult åt den lokala polisen när det gäller att lösa brott, särskilt mord som ägt rum i hans närhet. Dr Sloan involverar ofta sin son Steve Sloan, som är polis, samt andra doktorer på sjukhuset som Amanda Bentley och Jesse Travis.

I lägenhetskomplexet Melrose Place bor ett gäng unga vuxna med olika bakgrunder. Deras liv och relationer sammanflätas när de möts i vardagen. När ett mord inträffar i hyreshuset ställs allt på sin spets och det visar sig att alla hyresgäster har något att dölja.

I en liten kuststad i Maine bor den charmiga och vänliga änkan Jessica Fletcher. Utöver sitt arbete som deckarförfattare hyser hon ett stort intresse för mord och metodiskt detektivarbete.