En FBI-agent spårar fyra personer som plötsligt verkar ha fått helt nya personligheter. Detta leder till en skrämmande upptäckt om mänsklighetens framtid.

Efter att ha legat på is i 250 år vaknar en fånge till liv i en ny kropp, och får chansen att bli fri genom att lösa ett svindlande mord.

Efter att Nikki Batistas son försvinner går hon med i Philadelphia-polisens enhet för försvunna personer, där hon senare rekryterar sin ex-make, för att försöka hitta honom och hjälpa andra i samma sits.

Serien följer Clark Kent under hans tonårstid i den fiktiva staden Smallville, Kansas, innan han blir känd som Stålmannen. De första fyra säsongerna fokuserar på Clark och hans vänner i high school. Efter säsong fem bestämmer han sig för att fokusera på sin karriär på Daily Planet, där han bland annat möter andra DC-serietidningssuperhjältar och skurkar.

Djävulen har tröttnat på att vara chef i helvetet och drar till Los Angeles, där han öppnar nattklubb och slår sig ihop med en mordutredare.