Peter Quill, som fortfarande sörjer förlusten av Gamora, måste samla sitt team för att försvara universum och samtidigt skydda en av de egna. Ett uppdrag som, om det inte lyckas, kan innebära slutet för Guardians.

Äventyraren Peter Quill stjäl en eftertraktad himlakropp från Ronan, som är en kraftfull skurk med ambitioner att förinta hela universum. Peter slår sig sen samman med Rocket, en vapengalen tvättbjörn, Groot, en trälik humanoid, den gåtfulla Gamora och den hämndlystne Drax the Destroyer. Tillsammans bildar de ett futuristiskt team av superhjältar som skyddar galaxen mot faror.

När den tragiske losern Frank ser hur hans f.d. knarkarfru går med på att föras bort av en förförisk langare finner han sig ha svårt att handskas med det. Han bestämmer sig då för att bli brottsbekämparen the Crimson Bolt.

En småstad blir ansatt av en utomjordisk epidemi som förvandlar invånarna till zombies och andra typer av mutantmonster.