Mellan 1966 och 1978 föll en efter en i San Francisco-området offer för The Zodiac Killer. Han häcklade och skröt om sina många offer i direkta meddelanden till polisstyrkan. Mördaren fick officiellt ta skulden för sex mord, men påstod själv ha mördat 37 och kan i slutändan ha varit ansvarig för 50 människors förlorade liv. Offer blev även de många poliser och reportrar som under denna tid blev mer och mer besatta av fallet. När Zodiac långt senare börjar skörda nya offer, jagas han av en journalist, vars karriär gick i spillror p.g.a. sina försök att följa mördarens spår, och av den polisman som aldrig lyckades fånga honom.