Karriärkvinnan Rebecca har inte kommit över Josh, killen som dumpade henne på gymnasiet. Så hon flyttar från New York till Kalifornien för att vinna tillbaka honom.

Kara Zor-El flydde som liten från den döende planeten Krypton, och lever nu ett vanligt liv i National City där hon jobbar på CatCo Media. Hennes fosterfamilj har lärt henne hur hon ska kunna leva ett normalt liv och dölja de övernaturliga krafter hon besitter. När hon intar rollen som Supergirl kämpar hon för att hålla sitt nya och gamla liv i kontroll.

När familjen McKellan flyttar från Seattle till Georgia i den amerikanska Södern får de sin livsstil ifrågasatt – inte minst av sina traditionsbundna släktingar.