Knights of the Zodiac är baserad på den internationella animesensationen och presenterar Saint Seiya-sagan för första gången på den stora filmduken i en live-action. Den egensinniga, streetsmarta tonåringen, Seiya (Mackenyu), ägnar sin tid åt att slåss för pengar medan han letar efter sin bortrövade syster. När ett av hans slagsmål plötsligt ger honom mystiska krafter som han aldrig visste att han hade, hamnar Seiya i en värld av krigande helgon, uråldrig magisk lärdom och en reinkarnerad gudinna som behöver hans beskydd. Om han ska överleva måste han acceptera sitt öde och offra allt för att inta sin rättmätiga plats bland Zodiakens riddare.