Seriens huvudperson är Michael Knight, en kriminalagent som förklarats död(hette då Michael Long), men som fått både ett nytt ansikte och en ny identitet. Hans uppdrag: att bekämpa brottsligheten med hjälp av en artificiellt intelligent, talande bil vid namn K.I.T.T. ("Knight Industries Two Thousand"), som är intill förväxling lik en Pontiac Trans-Am. Denna bil är utrustad med högteknologiska tillbehör och en egen personlighet. I rättvisans namn far de runt för att sätta dit dem som anser sig stå över lagen.

Om passagerarna och besättningen ombord på kryssningsfärjan Pacific Princess som går mellan Kalifornien och Mexiko. Under varje färd dyker det upp nya kärleksbekymmer samtidigt som kapten Merrill Stubing med säker hand styr fartyget framåt.

I en liten kuststad i Maine bor den charmiga och vänliga änkan Jessica Fletcher. Utöver sitt arbete som deckarförfattare hyser hon ett stort intresse för mord och metodiskt detektivarbete.

Serien utspelar sig i sjukhusmiljö och kretsar kring dr Mark Sloan som jobbar vid det fiktiva sjukhuset Community General Hospital i Los Angeles. Dr Sloan är konsult åt den lokala polisen när det gäller att lösa brott, särskilt mord som ägt rum i hans närhet. Dr Sloan involverar ofta sin son Steve Sloan, som är polis, samt andra doktorer på sjukhuset som Amanda Bentley och Jesse Travis.