Adam Sandler och Drew Barrymore spelar tillsammans för första gången sedan The Wedding Singer i en av de roligaste, romantiska komedierna på mycket länge. Charmören Henry Roth (Sandler) lever ett avundsvärt liv på en tropisk paradisö. Han spenderar sin tid med att charma öns vackraste flickor. Livet leker och han tar inget större ansvar för sina handlingar, tills den dag han bländas av den vackra Lucy (Barrymore) och kärleken slår till ordentligt. När de träffas igen nästa dag har Lucy dock ingen aning om vem Henry är. Hon lider nämligen av extrem närminnesförlust. Men Henry är beredd att till varje pris försöka vinna hennes hjärta på nytt, om och om igen - varje dag. Rob Schneider (Big Daddy) och Sean Astin (Sagan om Ringen) är andra kända ansikten i 20 First Dates, filmen som kommer att vinna ditt hjärta varje gång du ser den.

London, nutid i november. En prolog på Heathrow Airport presenterar ett antal parallella handlingar. Vi får möta den nytillsatte premiärministern, David, som i samma stund som han stiger in på 10 Downing Street förälskar sig i sin medarbetare Natalie. Vi får också möta författaren Jamie, som reser till Frankrike med krossat hjärta; det äkta paret Karen och Harry, som märker hur de börjar glida isär och den nyblivna bruden Juliet som inte vet om hon är kär. Kärleken drabbar också elvaårige skolpojken Sam och medan den nyblivne änklingen Daniel på nytt måste lära sig vad kärlek är när han ensam ska ta hand om sin styvson. Den ensamstående karriäristen Sarah söker meningen med livet, medan den avdankade rockartisten Billy Mack planerar en okonventionell comeback. Alla drabbas de på ett eller annat sätt av kärlek, möjlig och omöjlig kärlek, flyktig och passionerad kärlek, av kärlek som är ögonblicklig eller av kärlek som mognar fram. I slutändan blir ingenting som någon tänkt sig.