När den avskedade filosofiforskaren från Harvard, Jack Griffin, förlorar sitt drömjobb, tvingas han återvända till Toledo i Ohio och jobba som biologilärare på high school. När Jack under buller och bång gör entré på Whitlock High School, är han tydlig med att han inte kommer att undervisa i biologi. När han inser att han står inför skolans smartaste elever, bestämmer han sig för att dra nytta av det.

Advokaten Jeff Winger tvingas tillbaka till skolbänken efter att det visat sig att hans diplom var förfalskat. Han blir motvilligt mentor åt en samling missanpassade studenter.

Jess Day närmar sig trettio år som, efter att hon gjort slut med sin pojkvän, flyttar in hos tre killar: bartendern Nick, affärsmannen Schmidt och exidrottaren Winston. Jess är positiv till det mesta i livet och litar på alla. Men kommer killarna att klara av alla hennes spontana och aningen kufiska infall?

Om det komplicerade livet hos en amerikansk familj. I centrum står Jay Pritchett som har vuxna barn, barnbarn, en vacker ung fru och ett nyfött spädbarn. Det är ingen lätt uppgift att försöka hålla ihop familjen när alla har starka viljor, men när det gäller ställer de alltid upp för varandra.

Serien handlar om Ted Mosby som berättar för sin son och dotter om händelserna som ledde till hur han träffade deras mamma. Teds berättelse börjar med när hans bästa kompis, Marshall Eriksen, avslöjar att han tänker fria till sin flickvän, Lily Aldrin. Just i det ögonblicket slår det Ted att han måste sätta fart om han också vill finna den rätta. Hans vän, Barney Stinson, hjälper honom med denna stora uppgift. Barney har dock en del ovanliga åsikter och förslag om hur man träffar tjejer. När Ted möter Robin Scherbatsky är han säker på att det är kärlek vid första ögonkastet och att hon är hans framtida livspartner. Men livet är inte alltid så lätt...