En grupp kriminaltekniker i Florida använder sig av vetenskapliga metoder och gammaldags polisarbete för att utreda brott. Horatio Caine, en före detta morddetektiv, leder gruppen utredare som bekämpar brotten i den tropiska omgivningen och kulturella mötesplatsen Miami.

Vampyrerna har kommit ut ur kistan! Tack vare japanska vetenskapsmän som har uppfunnit ett syntetiskt blod behöver vampyrer inte längre människoblod för att överleva. Som ett resultat av det har de trätt fram och lever öppet i samhället, men alla är inte bekväma med det. I centrum står Sookie Stackhouse (Anna Paquin), en ung servitris med telepatiska förmågor, och Bill Compton (Stephen Moyer), en stilig vampyr från inbördeskrigets dagar. Kan en ung servitris från Louisiana trotsa fördomarna och bygga en romans med en 173-årig vampyr?