Homeland Security kallar in ett super-geni och hans ovanliga team med experter för att försvara landet från en ny och sofistikerad generation terrorister.

Agent Phil Coulson sätter ihop en liten grupp specialagenter, särskilt utvalda ur den internationella brottsbekämparorganisationen S.H.I.E.L.D. De har i uppdrag att utreda nya underliga företeelser som dyker upp runt om på planeten Jorden.

Det är inte lätt att börja om på nytt, särskilt inte för småstadskillen John Nolan som efter en livsomvälvande händelse väljer att följa sin dröm att bli polis vid LAPD. Som polisens äldsta nybörjare möts han av skepsis från vissa högre chefer som ser honom som en vandrande medelålderskris.

I en framtid fylld av ruiner och giftig miljö, lever tusentals i en jättestor silo djupt under jorden. När deras sheriff bryter mot en kardinalregel och invånare mystiskt dör, börjar teknikern Juliette avslöja chockerande hemligheter samt sanningen om silon.

CIA-agenten Michael Westen får av okänd anledning ett så kallat "burn notice", dvs sparken. Han återvänder därför till sin hemstad Miami. Med sin kunskap som agent gör han omöjliga jobb för desperata människor, samtidigt som han försöker ta reda på vem som fått honom avskedad och varför. Michael får ofta hjälp av sin ex-flickvän Fiona och sin betrodda, tidigare FBI-informatör Sam.

I det här programmet, baserat på det populära videospelet, försvarar supersoldaten Master Chief mänskligheten från den utomjordiska militäralliansen, The Covenant Empire, under 2500-talet.