Serien kretsar kring vardagen hos medelklassfamiljen Heck som lever i den lilla staden Orson i Indiana. Mamma Frances, kallad "Frankie", var tidigare underpresterande bilförsäljare men sadlade om till tandsköterska, pappa Mike är chef vid ett stenbrott och de tre barnen är cyniske tonåringen Axl, socialt obekväma Sue och minstingen Brick som ibland visar udda karaktärsdrag.

Dr, Fraiser Crane är en framgångsrik teraput från Boston som flyttar till Seattle för att få en nystart på livet. Han har en radioshow som han använder för att förmedla sin visdom till andra, men han kämpar även med sina egna problem tillsammans med sin pretentiösa bror, sin godhjärtade fader, medarbetare och vänner.

På Childrens hospital, döpt efter barnläkaren doktor Childrens, arbetar läkarteamet för barnens bästa. Alla läkarna har sina speciella egenheter.