Ekorren Scrats eviga jakt på det fördömda ekollonet, som han har suktat efter sedan urminnes tider, får oanade konsekvenser – en vidsträckt jordbävning som utlöser tidernas största äventyr för Manny, Diego och Sid. I kaosets kölvatten återförenas Sid med sin grälsjuka mormor, och hjorden stöter på ett ruffigt gäng sjöpirater som är fast beslutna att stoppa deras hemfärd.

Den ambitiösa konstnären Jabari måste hitta balansen mellan jobb och kärlek när han flyttar in i sin drömlägenhet på Manhattan och blir kär i sin granne.