Kara Zor-El flydde som liten från den döende planeten Krypton, och lever nu ett vanligt liv i National City där hon jobbar på CatCo Media. Hennes fosterfamilj har lärt henne hur hon ska kunna leva ett normalt liv och dölja de övernaturliga krafter hon besitter. När hon intar rollen som Supergirl kämpar hon för att hålla sitt nya och gamla liv i kontroll.

Kan en person som saknar förmågan att relatera till människor faktiskt rädda liv? En ung kirurg med svårigheter att kommunicera läker oron hos sina patienter genom sin smått övernaturliga kunskap.

Bästisarna Tully och Kate är oskiljaktiga och stöttar varandra i vått och torrt – från tonåren ända upp i 40-årsåldern.