Tre barndomsvänner återförenas för en weekendresa på en avlägsen ö utanför Maine, men ett misstag förvandlar deras resa till en dödlig kamp för överlevnad.

Spindelmannens största strid har alltid pågått inom honom själv: kampen mellan den vardaglige Peter Parker och det tunga ansvar som vilar på Spindelmannens axlar. Men nu ställs Peter Parker inför en mycket större konflikt: Electro, en fiende med betydligt större krafter än han själv.Och när hans gamle vän Harry Osborn återvänder inser Peter att alla hans fiender har en sak gemensamt: OsCorp.Kan Spindelmannen skydda New York-borna från den ondska som hotar staden?