Den framstående patologen doktor Beaumont Rosewood använder sitt laboratorium för att utföra obduktioner för poliskåren i Miami. Till sin hjälp har han den hårda detektiven Villa som ständigt irriterar sig på hans optimism.

Martin Riggs, ex-Navy SEAL flyttar till Kalifornien för att jobba på LAPD. Han paras ihop med Roger Murtaugh, som just kommit tillbaka till jobbet efter en hjärtattack. Riggs spontana sätt att jobba krockar omedelbart med Murtaugh skolboksteknik.

En ensamstående mamma börjar nysta i mysteriet kring sin sons nyupptäckta superkrafter, samtidigt som hon måste dölja hans unika förmågor för omgivningen.

Seth Rogen och Rose Byrne spelar ett platoniskt par före detta bästa vänner som återförenas då de närmar sig medelåldern. Vänskapen blir mer tärande och deras liv mer instabila – på de roligaste av sätt.