Med Dom och Letty på smekmånad, Brian och Mia förtidspensionerade och det övriga gänget på fri fot har alla i gruppen skaffat något som liknar vanliga liv. Men när en mystisk kvinna lockar in Dom på brottets bana, och dessutom får honom att förråda de som står honom närmast, ställs de åter inför utmaningar som kommer att testa deras gränser till det yttersta.

När Jay undersöker ett rutinärende upptäcker han en stor intergalaktisk komplott som planerats av Serleena, ett ont rymdmonster förklätt till tjusig modell. När Serleena tar hela MIB-byggnaden som gisslan finns det bara en som kan hjälpa Jay, nämligen Kay. Kay jobbar numera på posten, lever ett stilla familjeliv och har ingen aning om att han varit en agent inom MIB. Jay måste locka tillbaka Kay från sitt trygga jobb på posten för att han tillsammans med Jay än en gång ska rädda jorden från undergång.

En grupp vänner blir strandsatta i en till synes övergiven småstad, och upptäcker snart att de är förföljda av ett våldsamt gäng psykopater utklädda till clowner.