Ekorren Scrats eviga jakt på det fördömda ekollonet, som han har suktat efter sedan urminnes tider, får oanade konsekvenser – en vidsträckt jordbävning som utlöser tidernas största äventyr för Manny, Diego och Sid. I kaosets kölvatten återförenas Sid med sin grälsjuka mormor, och hjorden stöter på ett ruffigt gäng sjöpirater som är fast beslutna att stoppa deras hemfärd.

Alex och Helena är inte som andra syskon. De kan tränga in i din hjärna, ta över dina sinnen och förinta dig på ett ögonblick. De är Scanners, resultaten av ett experiment som gick snett många år tidigare. Hittills har de lyckats kontrollera sina krafter. Men när Helena tar en experimentell drog vaknar en enorm maktlystnad inom henne som ingen kan stoppa.