Scoob! avslöjar hur vännerna Scooby och Shaggy träffades, och hur de tillsammans med de unga detektiverna Fred, Velma och Daphne grundade det berömda Mystery Inc. Nu, med hundratals lösta fall och spännande äventyr bakom sig, står de inför sin största utmaning hittills: en hemlig plan för att släppa loss spökhunden Cerberus i världen. När de kämpar för att stoppa den globala ”hundpokalypsen” upptäcker gänget att Scooby har ett hemligt arv och ett episkt öde som är större än någon kunnat ana.

Davis Okoye är en man som håller människor på avstånd men däremot har ett väldigt starkt band med en synnerligen intelligent gorilla som han har tagit hand om sedan den föddes. Plötsligt går ett vetenskapligt experiment väldigt fel och förvandlar den snälla apan till ett gigantiskt monster. Och för att göra saken ännu värre, upptäcker han snart att det finns fler nyskapade alfadjur som river kors och tvärs över Nordamerika och förstör allt i sin väg. Samtidigt måste Okoye försöka få fram ett motgift, inte bara för att förhindra en global katastrof, men också för att rädda varelsen som en gång var hans vän.