Tjugo år har gått sedan händelserna i "Matrix Revolutions" och Neo lever ett till synes helt vanligt liv som Thomas A. Anderson i San Francisco, där hans terapeut skriver ut blå piller till honom. Varken han eller Trinity känner igen varandra, men när Morpheus erbjuder honom det röda pillret, öppnas hans sinne igen för Matrix-världen.

En ung man med enastående Tai Chi-färdigheter hamnar i en mycket lukrativ underjordisk kampsportsklubb.

En rikman försöker stoppa den kriminella världen i sin hemstad. Men hans dotter blir måltavla med en lösensumma på miljoner till den som mördar henne. Ett team av avdankade före detta legosoldater blir anlitade för att ta sig an de professionella mördarna innan de kan slutföra sitt uppdrag.

Neo uppskattar att han har ungefär 72 timmar på sig att förstöra de 250.000 destruktiva sonder han vet är utskickade. Under tiden måste han också bestämma sig för hur han ska rädda Trinity från det mörka öde han drömmer att hon ska drabbas av.