Serien handlar om Yusei Fudo, en ung kille som lever sitt liv på gatorna tillsammans med sina vänner. Domino City har nu blivit uppdelat i två delar: New Domino City (Neo Domino City i den japanska versionen) och Satellite. Rex Goodwin, Domino Citys starke man, den som delade upp staden i två delar och i den mindre delen, Satellite, tvingar han befolkningen att jobba och producera varor åt New Domino City. Området, som utgörs av en ö, används även som ett fängelse för diverse skurkar. Det finns bara en väg därifrån, en "pipeline" som används för att transportera fångar och mat till ön. I serien har man, förutom vanlig duellering, uppfunnit en ny duellmetod: "Riding Duel". Man duellerar på motorcyklar (så kallade "D-Wheels).

Den snälla knasbollen Bell Cranel vill ut på äventyr, och när han träffar gudinnan Hestia får han mer av den varan än han kunde hoppas på.

En 34-årig hikikomori sparkas ut ur sitt hem av sin familj efter hans föräldrars död. Efter sin vräkning räddar han en grupp tonåringar från att dödas av en framrusande lastbil, men förlorar sitt liv i processen. När han kommer till inser han att han har återfötts som Rudeus Greyrat, i en värld av svärd och trolldom.