I denna flerfaldigt Emmynominerad amerikansk tv-serie följer man en grupp unga läkare på Grace Mercy West Hospital, som alla påbörjade sina karriärer som praktikanter på sjukhuset. En av de unga läkarna, densamme som serien är döpt efter, Meredith Grey, är dotter till en berömd kirurg. Meredith kämpar för att upprätthålla goda relationer med övriga kollegor, i synnerhet sjukhusets chefskirurg, Richard Webber som haft en relation med Merediths mamma när hon var yngre.

Liz Parker, Maria DeLuca, och Alex Whitman är high school elever och bästa vänner som bor i den lilla staden Roswell, där den kända Roswellincidenten inträffade. Liz föräldrar äger ett café i staden och en dag när Liz jobbar sker en pengauppgörelse mellan två kunder och Liz blir skjuten i magen, vilket sätter sen för hela och resten av serien. Liz klasskamrat och labbpartner Max Evans springer fram till henne och läker skadan genom att lägga sin hand på hennes mage, vilket räddar hennes liv. Kvar på magen kämnas ett silver handtryck. Detta avtryck och handling leder till en misstänksamhet som kommer att följa seriens protagonister i alla säsonger. Max försöker att dölja vad han har gjort genom att krossa en ketchupflaska som han häller över Liz innan han flyr från cafét med kompisen Michael.

Sadie Ellis är en framgångsrik försvarsadvokat i New York. Hennes liv kompliceras när hon blir känslomässigt involverad med sin klient, kirurgen William Billy Brennan. Denne står anklagad för att 24 år tidigare ha mördat sin flickvän och oklarheten om huruvida han verkligen är skyldig vilar tungt över situationen.

Bästisarna Tully och Kate är oskiljaktiga och stöttar varandra i vått och torrt – från tonåren ända upp i 40-årsåldern.