Serien handlar om Ted Mosby som berättar för sin son och dotter om händelserna som ledde till hur han träffade deras mamma. Teds berättelse börjar med när hans bästa kompis, Marshall Eriksen, avslöjar att han tänker fria till sin flickvän, Lily Aldrin. Just i det ögonblicket slår det Ted att han måste sätta fart om han också vill finna den rätta. Hans vän, Barney Stinson, hjälper honom med denna stora uppgift. Barney har dock en del ovanliga åsikter och förslag om hur man träffar tjejer. När Ted möter Robin Scherbatsky är han säker på att det är kärlek vid första ögonkastet och att hon är hans framtida livspartner. Men livet är inte alltid så lätt...

Jane är en ung kvinna som har beslutat att hon ska vara oskuld tills hon gifter sig. Men hennes liv tar en helomvändning när hon av misstag blir inseminerad på konstgjord väg.